Médicaments en développement : où en est-on ?

« Jusqu'à présent, les efforts pour mettre au point un médicament capable de modifier le cours de la maladie d'Alzheimer ont été vains », écrit Catherine Ducruet, des Echos. « Mais qu'est-ce qui motive de nouveaux espoirs chez les industriels, alors qu'on ne comprend toujours pas bien les mécanismes à l'origine de la maladie ? », s’interroge la journaliste. Mathieu Ceccaldi, chef du service de neurologie du CHU La Timone à Marseille, explique : « le diagnostic de la maladie s'est affiné avec les progrès de l'imagerie et l'identification de premiers biomarqueurs qui viennent compléter les signes cliniques, trop peu spécifiques à eux seuls. » On peut donc mieux sélectionner les patients inclus dans les essais. De plus, « dans de nombreuses études cliniques qui ont échoué, on avait cependant observé une certaine efficacité chez des sous-groupes de patients à des stades plus précoces de la maladie. » D'où l'idée que « pour espérer un effet, il faut sans doute traiter les patients avant que les dégâts sur les neurones soient trop importants et irréversibles. » Une vingtaine de molécules sont en développement de phase III (essais à grande échelle chez l’homme). Le solanezumab (Lilly) a bénéficié d'une seconde chance sur la base d'un recrutement beaucoup plus discriminant des patients inclus dans l'essai. Les résultats sont attendus fin 2016. Cette molécule, tout comme celle de Biogen, pour laquelle deux études de phase III ont été lancées récemment, continue à explorer la piste de la destruction de la plaque amyloïde, des agrégats de protéines qui s'accumulent entre les neurones déjà ciblés sans succès. Leur rôle dans la maladie d'Alzheimer n'est toujours pas complètement élucidé. La principale autre piste suivie s'intéresse à une enzyme impliquée dans la formation de la plaque amyloïde. Les résultats de plusieurs études cliniques de phase III sont attendus en 2017, notamment celles portées par les laboratoires Lilly, associés à AstraZeneca, et par Merck. D'autres molécules, non spécifiques de la maladie d'Alzheimer, tentent d'agir sur la composante inflammatoire, ou s'attaquent aux symptômes en agissant sur différents neurotransmetteurs comme la dopamine ou la sérotonine. « Autant d'espoirs pour les années à venir. Mais, pour les malades actuels, c'est très difficile », rappelle le neurologue de La Timone, car il n'y a rien. »

Le patient expert : participation aux orientations de la recherche

« Des programmes européens incluent le public patient involvement [implication des patients dans les politiques de recherche], souligne le Pr Philippe Amouyel, directeur général de la Fondation plan Alzheimer. « Cela implique notamment l’inclusion de patients dans les boards [conseils d’administration] qui déterminent les orientations stratégiques. Dans le même ordre d’idées, le World Dementia Council (Conseil mondial de la démence) inclut deux membres qui sont des patients. Nous avons besoin de l’éclairage de ceux qui sont affectés au premier chef par les processus évolutifs. Le risque est trop grand que chercheurs et médecins aillent dans une direction par trop éloignée des vécus des malades et des proches. On ne peut que se réjouir que certains fassent un effort sur eux-mêmes et prennent du recul dans le but d’éclairer la communauté des médecins et des chercheurs. Les groupes de travail ont constamment besoin d’être éclairés. Très certainement, la valorisation pécuniaire est secondaire. Quantité d’acteurs, dans le monde anglo-saxon, ont dispensé des formations ou pris part à des programmes sans avoir revendiqué de contrepartie monétaire. Parlons de transmission organisée d’expériences plutôt que d’un métier. » Emmanuelle Jouet, docteur en sciences de l’éducation et chercheur à l’établissement public de santé Maison-Blanche, indique que l’Université de Montréal possède un département de collaboration avec les patients. Il a mis en place des référentiels de compétences. Nous nous rapprochons bien d’un schéma de professionnalisation même si le terme d’ « activité » est préféré. Le malade a des activités en lien avec le système de soins et d’autres qui en sont détachées. Pourtant, ces activités détachées ne sont pas sans intérêt. Elles peuvent être porteuses de compétences précieuses dans une perspective de formation de soi et d’autrui. Le lien entre activités et référentiel de compétences apparaît donc particulièrement pertinent. »

Espace éthique Région Ile-de-France. Approches éthiques des maladies neurodégénératives – Repenser l’idée de maladie. Réflexions, concertations et proposition tirées des workshops organisés en janvier 2014 et en mars 2016 par l’Espace national de réflexion éthique sur les maladies neuro-dégénératives (EREMAND), l’Espace de réflexion éthique de la région Ile-de-France et le laboratoire d’excellence DISTALZ. Hirsch E, Dubuc PL, Moser J, Coutellec L (coord.) Les Cahiers de l’Espace éthique, Septembre 2016. www.espace-ethique.org/sites/default/files/CAHIER-3-WEB-12092016.pdf(texte intégral). Karazivan P et al. The patient-as-partner approach in health care: a conceptual framework for a necessary transition. Acad Med 2015 ; 90(4) : 437-441. Avril 2015.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25607943.

Troubles du sommeil chez les personnes atteintes de démence : quels traitements ?

Sharon Ooms, du Centre Alzheimer de l’Université Radboud de Nimègue (Pays-Bas) et Yo-El Ju, du département de neurologie de l’Université Washington de Saint-Louis (Missouri, Etats-Unis), proposent une approche structurée de l’évaluation et du traitement des personnes atteintes de démence et présentant des troubles du sommeil ou du rythme circadien (perturbation des horaires conventionnels du cycle veille-sommeil). « La nature de ces troubles est multifactorielle. Les troubles primaires du sommeil, tels que l’apnée obstructive, doivent être traités en premier. Les comorbidités et les médicaments ayant un effet sur le sommeil doivent être pris en compte pour minimiser les effets sur le sommeil. Les personnes malades et leurs aidants doivent adopter une bonne hygiène de sommeil, et une activité sociale et physique doit être encouragée durant la journée. La luminothérapie et la mélatonine, compte tenu de leurs faibles effets indésirables, doivent être essayées en premier. Les médicaments ne devraient être ajoutés qu’avec grande précaution, en raison du risque d’effets indésirables sur la cognition, la sédation et les chutes chez les personnes âgées en général et celles atteintes de démence en particulier. Indépendamment des modalités de traitement, il est essentiel de suivre de façon rapprochée les personnes atteintes de démence présentant des troubles du sommeil, pour tenir compte de la réponse individuelle au traitement.

Ooms S et Ju YE. Treatment of Sleep Disorders in Dementia. Curr Treat Options Neurol 2016, 18(9):40. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27476067.

Participation des personnes malades à des essais cliniques

Alzheimer Europe a annoncé le lancement du Clinical Trials Watch, un nouveau service qui a vocation à réunir sous un format accessible des informations actualisées sur les essais cliniques visant à évaluer les médicaments destinés à traiter et prévenir la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence. À ce jour, seuls les essais de phase III [à grande échelle chez l’homme] pour lesquels des participants sont recrutés dans au moins deux pays d’Europe sont inclus. Pour créer cette nouvelle ressource, Alzheimer Europe a travaillé en étroite collaboration avec des membres de son groupe de travail européen de personnes atteintes de démence (European Working Group of People with Dementia – EWGPWD) et a également consulté des sociétés pharmaceutiques menant des essais afin d’être à même de fournir des informations générales. Ces informations sont présentées par pays, nom d’étude et pathologie. Chaque étude a été revue par un membre du groupe de personnes malades et des versions destinées aux personnes concernées par la démence sont disponibles en téléchargement. Le contenu sera mis à jour tous les trois mois en fonction des informations disponibles dans les registres publics. Jean Georges, directeur exécutif d’Alzheimer Europe, a déclaré : « il est actuellement difficile de se renseigner sur les essais cliniques relatifs à la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence et, qui plus est, les informations disponibles sont souvent rédigées dans un langage difficile à comprendre. Nous espérons que notre site Web deviendra une ressource pour quiconque s’intéresse aux essais cliniques relatifs à la prévention et au traitement de la démence. Si ce service s’avère être un succès, nous espérons l’étendre aux essais de phase II dans un avenir proche. » « À travers cette nouvelle ressource, nous souhaitons aider les personnes atteintes de démence en Europe à être véritablement informées des études existantes. Ce format plus adapté aux personnes concernées par la démence constitue une réelle avancée dans l’offre d’informations sur les essais cliniques plus accessibles et compréhensibles par les personnes à risque de développer une démence », a souligné Helga Rohra, présidente du groupe de travail européen de personnes atteintes de démence, elle-même atteinte de démence à corps de Lewy.

Essais cliniques avant l’apparition de la maladie : le temps de la concertation

« Face aux échecs des molécules utilisées après l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs se demandent s’il ne serait pas possible de tester des traitements le plus tôt possible avant l’apparition des premiers signes afin de stopper la progression de la maladie à un stade où la récupération est encore possible », écrit la Fondation plan Alzheimer. « Cette hypothèse simple et logique soulève de nombreuses questions complexes à résoudre. S’il est un devoir de recherche face à une menace aussi prégnante que la maladie d’Alzheimer, quels critères s’imposent à la communauté scientifique pour respecter les règles fondamentales de l’éthique biomédicale sans renoncer pour autant à des options expérimentales qui apparaissent prometteuses ? La notion de partenariat dans la recherche ne permet-elle pas aujourd’hui, en concertation avec les différentes parties prenantes, de concevoir de nouvelles formes de parcours humains et scientifiques, associant de manière plus responsables les personnes concernées dans un projet partagé ? Qu’il s’agisse d’information, de consentement, d’accompagnement au long cours dans des recherches initiées bien en amont d’une évolution possible vers la maladie, il apparaît que le contexte de mise en œuvre de ces essais cliniques justifie une réflexion inédite. » Le Cahier de l’Espace éthique de la Région Ile-de-France de septembre 2016 est la première étape d’une réflexion pluridisciplinaire et en concertation lancée en avril 2016 sur les maladies neuro-dégénératives avec le Laboratoire d’excellence DISTALZ lors du workshop (atelier) Recherche biomédicale et essais thérapeutiques dans le champ de la maladie d’Alzheimer. La réflexion a été menée en trois phases : 1/ faire émerger des hypothèses scientifiques plurielles, être en capacité de les valider ; 2/ identifier et partager les risques, en assumer ensemble les conséquences ; 3/ penser la responsabilité dans un contexte de profondes mutations conceptuelles et technologiques.

www.fondation-alzheimer.org/7-LES-ACTUS/96-Publication, 20 septembre 2016. Espace éthique Région Ile-de-France. Approches éthiques des maladies neurodégénératives – Repenser l’idée de maladie. Réflexions, concertations et proposition tirées des workshops organisés en janvier 2014 et en mars 2016 par l’Espace national de réflexion éthique sur les maladies neuro-dégénératives (EREMAND), l’Espace de réflexion éthique de la région Ile-de-France et le laboratoire d’excellence DISTALZ. Hirsch E, Dubuc PL, Moser J, Coutellec L (coord.) Les Cahiers de l’Espace éthique, Septembre 2016. www.espace-ethique.org/sites/default/files/CAHIER-3-WEB-12092016.pdf(texte intégral).

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