Risque génétique

Le génotype homozygote APOE4/E4 (présence de deux gènes de l’apolipoprotéine E, variant epsilon 4, hérité des deux parents) est présent chez environ 2% de la population française, conférant un risque cumulé de 30% à soixante-quinze ans d’être atteint de la maladie d’Alzheimer et de plus de 50% à quatre-vingt-cinq ans. Pour Emmanuel Hirsch, professeur à l’Université Paris-Sud et directeur de l’Espace national de réflexion éthique sur la maladie d’Alzheimer, la connaissance actuelle au titre de la recherche de facteurs de risque élevé (génotype APOE4/APOE4) en population générale pose certaines questions qui justifient des éclaircissements éthiques ». « L’anticipation du diagnostic et de l’annonce de la maladie d’Alzheimer dans un contexte de faiblesse de nos réponses médicales et de fragilité des structures de suivi et d’hébergement pose aussi nombre de questions fortes qui imposent de définir des règles ». 

Hirsch E. L’Espace de réflexion éthique sur la maladie d’Alzheimer : une autre approche de la maladie. Actualités et dossier en santé publique 2012 ; 79 : 13-15. Juin 2012.

Profilage génétique

Les neurologues de l’Institut de neuroscience translationnelle de l’Université de Sheffield (Royaume-Uni) proposent une revue des études d’expression génétique du génome entier, qui ont rapidement progressé depuis cinq ans, notamment dans le domaine des grandes maladies neurodégénératives (sclérose latérale amyotrophique, maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson) et des régulations moléculaires et cellulaires que les chercheurs commencent à entrevoir.

Cooper-Knock J et al. Gene expression profiling in human neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol, 14 août 2012. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22890216.

Diagnostic par biomarqueurs : territoire inconnu (1)

La recherche de biomarqueurs présents dans le sang, plutôt que dans le liquide céphalo-rachidien, fait l’objet d’intenses recherches. Jusqu’à présent, la précision diagnostique des marqueurs sanguins était faible, et les résultats non reproductibles d’un laboratoire à un autre. Une nouvelle étude multicentrique internationale, menée conjointement par les groupes de recherche ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) et AIBL (Australian Imaging Biomarker and Lifestyle Research) auprès de huit cents personnes âgées en population générale et trois cents personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, changera-t-elle la donne ? Les chercheursont identifié onze marqueurs du sang augmentant significativement chez les personnes atteintes de maladie d’Alzheimer et sept décroissant significativement. Les molécules concernées sont impliquées notamment dans les mécanismes du stress, de l’inflammation, du métabolisme cellulaire, de l’intégrité vasculaire. Ces marqueurs plasmatiques, distincts de la protéine amyloïde et de la protéine tau, permettent de distinguer, avec une haute sensibilité et une haute spécificité (80-85%), des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer de personnes sans troubles cognitifs. Pour le Professeur Sid O’Bryant, de la division de gériatrie à l’Institut de recherche sur le vieillissement et la maladie d’Alzheimer à l’Université North Texas, la validation croisée des résultats, dans des cohortes indépendantes, ainsi que la précision et la spécificité du diagnostic, maintenant comparables à celles des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien, ouvrent de nouvelles possibilités en pratique clinique courante, et l’intérêt de ces biomarqueurs fait l’objet d’un nouveau débat public entre chercheurs, cliniciens, industriels et citoyens.

Doecke JD. Blood-Based Protein Biomarkers for Diagnosis of Alzheimer Disease. Arch Neurol, 16 juillet 2012. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22801742. O’Bryant SE. Using blood markers for Alzheimer disease in clinical practice? Neurology. 2012; 79(9): 846-7. 28 août 2012. Laske C. Alzheimer’s disease : Blood-based biomarkers in AD-a silver lining on the horizon. Nat Rev Neurol, 14 août 2012. 

Diagnostic par biomarqueurs : territoire inconnu (2)

En considérant les nouveaux critères de diagnostic de la démence (utilisables uniquement à des fins de recherche), la clinique Mayo de Rochester (Minnesota, Etats-Unis) a utilisé des biomarqueurs d’imagerie cérébrale pour détecter la charge amyloïde (Pittsburgh Compound B) et la neurodégénérescence (18-fluoroglucose et volume de l’hippocampe) chez quatre cent cinquante personnes sans troubles cognitifs et quarante-deux personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, à divers stades de la maladie. L’hypothèse des chercheurs était que la maladie allait progresser de façon linéaire et prévisible depuis le stade du déficit cognitif léger vers la maladie d’Alzheimer. C’est effectivement ce qui arrrive pour une partie seulement des personnes. Les nouveaux critères subdivisent la phase préclinique de la maladie en trois stades, 1 à 3. En fait, 16% des participants de l’étude peuvent être classés au stade 1, 12% au stade 2 et 3% au stade 3. Au total, ces trois stades ne décrivent que 31% de la réalité. Les chercheurs ont donc dû créer deux catégories supplémentaires : le stade 0 (personnes présentant un profil normal des marqueurs de la maladie d’Alzheimer et pas de preuve de déficit cognitif (soit 43% de la cohorte) ; et une catégorie intitulée « SNAP » (suspected non amyloid pathway – voie non amyloïde suspectée), qui représente le quart (23%) des participants de l’étude. Quelles sont les caractéristiques de ces patients « hors critères » ? Leur profil de biomarqueurs est mixte : leurs cerveaux ne sont pas « normaux », mais pas clairement « anormaux », explique Jason Karlawish, professeur de médecine gériatrique, d’éthique médicale et de politique de santé à l’Université de Pennsylvanie. Une neurodégénérescence de type Alzheimer est présente en imagerie par résonance magnétique ou PET (positron emission tomography), qui détecte un déficit du métabolisme cérébral du glucose, mais sans accumulation de protéine amyloïde. 

Jack CR Jr et al. An operational approach to National Institute on Aging-Alzheimer's Association criteria for preclinical Alzheimer disease. Ann Neurol 2012; 71(6):765-775. Juin 2012. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22488240. http://abcnews.go.com/, 18 juillet 2012.

Diagnostic par biomarqueurs : implications éthiques (3)

« Ces personnes sont-elles malades ? Ou est-ce une variation du vieillissement naturel ? », s’interroge Jason Karlawish. Le simple nom de la catégorie dans laquelle on les classe (voie non amyloïde suspectée) révèle que nous en savons davantage sur la maladie qu’elles n’ont pas que sur la maladie qu’elles ont, si tant est qu’il s’agisse d’une maladie ». Le diagnostic s’affine : les stades 0 à 3 et la catégorie SNAP permettent de décrire 97% des situations. Jason Karlawish prévient : « si nous essayons de détecter la maladie d’Alzheimer avec les biomarqueurs existants, nous passerons à côté d’un quart des patients, qui resteront dans des « limbes diagnostiques ». Les ignorer, ce serait manquer une opportunité : ils pourraient bien fournir la clé non seulement de ce qu’est la maladie d’Alzheimer, mais aussi ce qu’est un cerveau normal ».

A la différence des tests utilisés dans le diagnostic et le suivi des cancers, où des marqueurs de susceptibilité génétique et de progression de la tumeur peuvent être utilisés pour mettre en œuvre des stratégies de prévention ou de traitement adaptées, les tests utilisés dans la maladie d’Alzheimer ont permis d’améliorer le diagnostic et l’évaluation du risque, mais aucun traitement ou mesure de prévention n’est disponible. « Il est important de suivre l’impact de l’annonce de résultats de biomarqueurs à des personnes asymptomatiques, afin que nous puissions développer et disséminer les meilleures pratiques », alerte Jason Karlawish. « Parce qu’un risque augmenté ne signifie pas que l’on va un jour avoir la maladie de façon certaine, il est nécessaire de mettre en place des protections (safeguards) pour s’assurer que les personnes ne seront ni marginalisées, ni maltraitées. Si les tests d’évaluation du risque peuvent être utiles pour le diagnostic ou pour éliminer l’hypothèse d’une maladie d’Alzheimer, il n’existe toujours pas de consensus quant à la façon dont les résultats des tests seront partagés avec les personnes concernées, avec les assureurs, voire avec les employeurs. Pour les personnes aux stades les plus précoces de la maladie et en activité professionnelle, des référentiels sur l’aménagement des postes de travail devront être établis ». La perception des résultats des tests par biomarqueurs chez des personnes asymptomatiques pourra être mesurée dans le cadre des essais de prévention.

www.sciencesonline.com, 17 juillet 2012. www.alzheimerreadingroom.com, 20 juillet 2012.

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