Mécanismes génétiques : que sait-on aujourd’hui ?

Les experts internationaux de la commission de neurologie du Lancet font le point sur les mécanismes connus à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Les causes génétiques apparaissent importantes : la part héréditaire est estimée à 60%, ce qui devrait avoir un impact majeur sur la prévention et le traitement dans le futur. Toutefois, les formes familiales, impliquant un seul gène transmis de façon dominante selon les lois de Mendel, ne représentent que 2% des cas de la maladie d’Alzheimer. Ces mutations génétiques, que l’on observe chez la moitié des malades jeunes, ont pour conséquence une accumulation de protéines amyloïdes dans le cerveau. Les 98% des cas restants de maladie d’Alzheimer constituent la forme dite sporadique de la maladie, qui apparaît tardivement. Les cliniciens identifient souvent une histoire familiale de la maladie d’Alzheimer, mais sans mode de transmission spécifique. Une trentaine de gènes différents confèrent une susceptibilité au développement de la maladie d’Alzheimer, dont le gène APOEε4, codant pour un transporteur du cholestérol, et qui est présent chez 20% à 40% des personnes en population générale. Cependant, la présence de gènes de susceptibilité apporte une information très limitée pour les tests génétiques : elle ne permet pas d’estimer de façon fiable le risque de survenue de la maladie d’Alzheimer.

Winblad B et al. Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol 2016; 15: 455–532. 15 mars 2016. www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/PIIS1474-4422(16)00062-4.pdf (texte intégral, 78 p).

Mécanismes biologiques : que sait-on aujourd’hui ?

Pendant de nombreuses années, l’hypothèse de la « cascade amyloïde » a dominé les débats scientifiques sur les causes de la maladie : la présence de protéine bêta-amyloïde initierait une cascade moléculaire d’effets toxiques conduisant à la neurodégénérescence, puis aux manifestations cliniques de la maladie d’Alzheimer. Si cette hypothèse est vérifiée dans les formes génétiques familiales de la maladie d’Alzheimer, on ne connaît pas les facteurs précipitants conduisant à l’accumulation de protéine amyloïde dans les formes sporadiques, qui résulterait d’une combinaison de facteurs environnementaux et génétiques. De plus, cette accumulation de protéine amyloïde est ubiquitaire chez les personnes âgées de plus de soixante-dix ans, et environ 30% des personnes âgées en bonne santé ont autant de dépôt amyloïde que des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’autre protéine « caractéristique » de la maladie d’Alzheimer, tau, est impliquée dans l’assemblage et le fonctionnement des microtubules, qui constituent le « squelette » intracellulaire des neurones et participent au transport de vésicules ou de nutriments.  Des formes anormales de la protéine tau déstabilisent cette architecture, conduisant à la perte de fonctionnement des neurones dans de nombreuses maladies neurodégénératives. D’autres mécanismes biologiques, qui se superposent en partie, peuvent être à l’origine des formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer : le métabolisme du cholestérol, le métabolisme du glucose, l’inflammation, le recyclage des membranes cellulaires et des vésicules, le stress oxydatif.  « Malgré des efforts impressionnants depuis trente ans, les mécanismes causaux de la maladie d’Alzheimer restent à élucider », concluent les experts internationaux de la commission de neurologie du Lancet.

Winblad B et al. Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol 2016; 15: 455–532. 15 mars 2016. www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/PIIS1474-4422(16)00062-4.pdf (texte intégral, 78 p).

Symptômes neuropsychiatriques : prévalence chez les malades jeunes

Aux Pays-Bas, Ans Mulder, du centre de médecine familiale de l’Université Radboud de Nimègue, a suivi une cohorte de deux cents trente personnes atteintes de démence âgées de moins de soixante-cinq ans, vivant en unités spécialisées pour les malades jeunes. Neuf sur dix présentent au moins un symptôme neuropsychiatrique, 88% une agitation importante et 56% une apathie. Les comportements agressifs, physiques ou non, et l’apathie sont plus courants lorsque les déficits cognitifs sont sévères à très sévères. L’agitation verbale est fréquente aux stades légers à modérés, et la prévalence de l’apathie est plus élevée dans la démence alcoolique. Une faible conscience de la maladie est associée à une agressivité physique plus élevée et à un comportement moteur aberrant.

Mulders AJ et al. Prevalence and Correlates of Neuropsychiatric Symptoms in Nursing Home Patients With Young-Onset Dementia: The BEYOnD Study. J Am Med Dir Assoc, 1er mars 2016. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944910.

Démence à corps de Lewy et maladie d’Alzheimer : déclin cognitif

Il existe peu d’études de suivi dans le temps pour la démence à corps de Lewy (10% à 15% des démences diagnostiquées à l’autopsie), la deuxième démence neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer, et dont le diagnostic est vraisemblablement sous-estimé. Les « corps de Lewy » sont des dépôts dans le noyau de certains neurones, constitués de la protéine alpha-synucléine, observée aussi dans la maladie de Parkinson. La démence à corps de Lewy est notamment caractérisée par deux des trois critères majeurs suivants : des fluctuations de la cognition avec des variations franches de l’attention et de la vigilance ; des hallucinations visuelles récidivantes, précises et détaillées, et un syndrome parkinsonien [lenteur et rareté des mouvements, rigidité, tremblement des membres au repos]. La prise en charge est complexe. Une étude coordonnée par le Pr Dag Årsland, du centre de médecine du vieillissement à l’hôpital universitaire de Stavanger (Norvège), portant sur cent quatre-vingt personnes suivies pendant cinq ans, montre que le délai de survenue d’une forme sévère de démence est de 1 793 jours (4.9 ans) dans la démence à corps de Lewy, contre 1 947 jours (5.3 ans) dans la maladie d’Alzheimer. Le déclin cognitif est plus rapide chez les personnes atteintes de démence à corps de Lewy (perte de 4.4 points par an sur l’échelle MMSE) contre 3.2 points par an chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Rongve A et al. Cognitive decline in dementia with Lewy bodies: a 5-year prospective cohort study. BMJ Open 2016 ; 6(2) : e010357. 29 février 2016. http://bmjopen.bmj.com/content/6/2/e010357.long (texte intégral). Marelli C et al. Démence à corps de Lewy. In Démences. Dubois B et Michon A (coord.). Mars 2015. 544 p. ISBN 978-2-7040-1429-3. Montrouge : Doin. 283-298.

Reproduire un geste en l’imitant volontairement (1)

Chez l’homme et de très nombreux animaux, l’enfant apprend à faire des gestes en regardant les autres. « Bien  que la maladie d’Alzheimer se manifeste principalement par ses déficits cognitifs, les processus sensori-moteurs implicites qui sous-tendent les interactions sociales, comme l’imitation automatique, semblent préservés dans les stades légers à modérés de la maladie, ainsi que la capacité à communiquer avec d’autres personnes », expliquent le Pr Thierry Pozzo et ses collègues, de l’unité INSERM U1093 « Cognition, action et plasticité sensorimotrice » à l’Université de Bourgogne Franche-Comté de Dijon et de l’Institut italien de technologie de Gênes. « Néanmoins, lorsque des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sont confrontées à des tâches plus difficiles, qui ne dépendent pas de processus automatiques mais de mécanismes volontaires qui demandent d’être attentif à des événements extérieurs, les déficits cognitifs peuvent influencer négativement leur comportement. » Les chercheurs observent que des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, au stade léger à modéré, sont capables de suivre avec un doigt le mouvement d’un point lumineux sur un écran (y compris sa vitesse). Lorsque le stimulus artificiel est remplacé par un stimulus humain (imiter les gestes d’une personne), la performance est considérablement accrue. Ces résultats suggèrent que des processus cognitifs de haut niveau, impliqués dans l’imitation volontaire, peuvent être préservés à ces stades de la maladie, et que ces capacités d’imitation pourraient bénéficier de la communication interpersonnelle implicite établie entre la personne malade et l’expérimentateur humain. Ces résultats pourraient avoir des applications en réhabilitation cognitive assistée par ordinateur seul ou avec l’intervention d’un thérapeute.

Bisio A et al. Voluntary Imitation in Alzheimer’s Disease Patients. Front Aging Neurosci, 7 mars 2016.  http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2016.00048/full(texte intégral).

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