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De manière globale, la recherche médicale dans le domaine de la maladie d'Alzheimer vise à apporter des réponses dans différents domaines, en particulier :

  • un diagnostic de la maladie de plus en plus précoce (dès l’apparition des premiers signes),
  • un diagnostic de la maladie à un stade dit « pré-symptomatique » (avant même l’apparition des premiers signes de la maladie),
  • un traitement médicamenteux curatif (qui permet de guérir),
  • un traitement médicamenteux symptomatique (qui permet de ralentir l’évolution des signes de la maladie).

La recherche du diagnostic précoce

Entre l’apparition des premiers signes cliniques et le diagnostic posé de la maladie s’écoulent environ 10 à 20 ans. Les lésions cérébrales se développent, s’étendent dans le cerveau et détruisent de plus en plus de neurones. C’est durant cette période qu’existe le maximum de chance de réduire/ralentir l’installation des lésions et donc de retarder la survenue des signes de plus en plus graves favorisant la perte d’autonomie.

Dans la pratique, la difficulté réside dans le fait qu’avoir des premiers signes de déclin cognitif n’implique pas automatiquement de développer la maladie d’Alzheimer ou une maladie apparentée. Chez certaines personnes, ces signes vont disparaître ou peuvent être traités.

La recherche du diagnostic précoce vise à identifier et à développer des molécules traceuses (biomarqueurs) dans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) permettant de dire qu’il y a une très forte présomption de développement de la maladie d’Alzheimer. Ces biomarqueurs existent mais restent encore réservés au domaine de la recherche car leur prédictivité reste insuffisante : le risque est d’annoncer à tort la maladie et donc la survenue future des signes, ou d’écarter à tort la survenue future des signes. 

Cette recherche du diagnostic précoce s’accompagne d’essais testant de nouveaux appareils d’imagerie : PET Scan, IRM fonctionnelle, IRM à 7 teslas (l’IRM traditionnelle est à 3 teslas). Ce matériel reste du domaine de la recherche. De même, les études du génome (près de 30 régions du génome ayant un impact plus ou moins forts sur la survenue de la maladie sont connues) peuvent également aider à augmenter la « certitude » de survenue de la maladie. Les travaux en neuro-psychologie apportent un complément utile, avec la perspective d’analyse des tests pratiqués par l’intelligence artificielle permettant d’être plus discriminant. 

Cette stratégie visant à instaurer un traitement médicamenteux suite à un diagnostic précoce rencontre un autre mouvement de fond : l’élaboration d’un parcours de santé pour la personne malade, avec là également l'accès à un diagnostic le plus précoce possible et individualisé. Ceci afin de pouvoir mettre un nom sur les signes qui impactent le quotidien des personnes malades et leur famille, s’organiser et mettre en place de la réhabilitation, de l’animation, de l’accompagnement… dans un parcours de vie avec des acteurs formés et coordonnés. (Voir : intérêts du diagnostic précoce)

Le diagnostic de la maladie avant même la survenue des premiers signes

A ce stade, la personne ne présente aucun signe de la maladie ; elle ne demande rien et ne se plaint de rien. Cependant, dans le sang et/ou le liquide céphalo-rachidien par exemple, des biomarqueurs sont déjà présents. Là encore, il est impératif que les biomarqueurs aient une très forte prédictivité.

Ces dosages, aidées d’étude du patrimoine génétique et de l’imagerie, relèvent strictement du domaine de la recherche (5 études en cours dans le monde). Les populations étudiées sont des formes familiales où l’on est (quasiment) certain que les personnes porteuses des biomarqueurs et/ou de mutations génétiques vont développer la maladie dans les prochaines années.

Ce type de recherche fait l’objet de discussions d’ordre éthique et juridique. Peut-on intervenir (et traiter) une personne qui ne présente aucun signe et ne formule aucune demande ou plainte ?  Peut-on traiter une personne pour une maladie où persiste un doute sur la survenue future de la maladie (la certitude n’est pas totale) ?

Un traitement médicamenteux curatif (qui permet de guérir)

Le Dr Aloïs Alzheimer avait identifié, dès 1907, des lésions cérébrales, devenues classiques dans la maladie d’Alzheimer : des plaques amyloïdes (à l’extérieur des neurones) et une dégénérescence neurofibrillaire à protéine Tau (à l’intérieur des neurones). 

Même si les mécanismes menant à la création de ces lésions sont de mieux en mieux identifiés et décodés, les causes de ces mécanismes restent inconnues à ce jour. C’est pourquoi, en l'état des connaissances actuelles, il n’existe pas de médicament permettant de guérir la maladie d'Alzheimer. Il est peu probable qu’un tel médicament soit disponible avant 2030.

Un traitement médicamenteux symptomatique (qui permet de ralentir l’évolution des signes de la maladie)

Habituellement, sur 100 médicaments testés, seulement 10, au bout d’un long processus d’évaluation, obtiennent l’autorisation d’être vendu (AMM : autorisation de mise sur le marché). Dans le cadre de la maladie d’Alzheimer ou d’une maladie apparentée, le taux d’échec est de 99,6 % au lieu de 90 %. 

En France, quatre molécules sont en vente en pharmacie : donépézil, galantamine, rivastigmine et mémantine. Ces médicaments ne sont plus remboursés par l’assurance maladie depuis le 1er août 2018. Ce qui signifie qu’ils ne sont pas disponibles dans toutes les pharmacies et le prix de vente est variable d’une pharmacie à l’autre. La raison avancée par les pouvoirs publics : ils ont peu d’impact sur l’évolution de la maladie et ils sont responsables d’effets indésirables. 

Cependant, en pratique clinique, il est noté, dans certains cas, une atténuation des troubles psycho-comportementaux, en particulier dans la démence à corps de Léwy.

Pourquoi ces médicaments semblent insuffisamment efficaces dans la maladie d’Alzheimer ?

Plusieurs explications sont avancées :

  • Le principe linéaire (une cause unique => une conséquence) est remis en question. Outre les plaques amyloïdes et la protéine Tau, d’autres pistes sont étudiées comme le rôle de l’immunité innée, du métabolisme des lipides, du cholestérol, des glucides, le rôle de la transmission synaptique des neurones, le phénomène d’apoptose (autodestruction programmée des cellules)... Cela se traduit dans les essais thérapeutiques par des tests de combinaisons de molécules (cocktails de médicaments).
  • Certaines équipes recherchent la cause de la maladie au niveau du tube digestif (deuxième organe le plus innervé après le cerveau), avec l’hypothèse d’une cause infectieuse de la maladie.
  • Les modèles animaux utilisés jusqu'à présent sont trop simples et ne permettent pas de rendre compte de la complexité des mécanismes chez l’être humain. Des modèles plus complexes sont à l’étude.

Une autre explication de ces échecs : ces médicaments sont prescrits trop tardivement (stade où les neurones sont détruits). Le diagnostic de la maladie est effectué trop tardivement dans l’évolution de la maladie. Les médicaments n’ont aucune efficacité sur des neurones déjà « morts ». Tout l’enjeu est d’aller vers un diagnostic précoce c'est-à-dire dès l’apparition des premiers signes de la maladie (souffrance du neurone) afin de donner le maximum de chance d’efficacité au médicament qui va empêcher la propagation des lésions (plaques amyloïdes et de la protéine Tau) dans le cerveau.

Il est même question pour certaines équipes de recherche de détecter des situations avant même qu’apparaissent les premiers signes cliniques : c’est le stade pré symptomatique. Les lésions cérébrales très focalisées sont présentes mais la personne ne présente aucun signe clinique et ne formule aucune plainte.

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