La recherche médicale dans le domaine de la maladie d'Alzheimer vise à apporter des réponses dans différents domaines, en particulier :

  • un traitement médicamenteux curatif (qui permet de guérir) ;
  • un traitement médicamenteux symptomatique (qui permet de ralentir l’évolution des signes de la maladie) ;
  • un diagnostic de la maladie de plus en plus précoce (dès l’apparition des premiers signes) ;
  • un diagnostic de la maladie à un stade dit « pré symptomatique » (avant même l’apparition des premiers signes de la maladie).

 

un traitement médicamenteux curatif (qui permet de guérir) 

Le Dr Aloïs Alzheimer avait identifié, dès 1907, des altérations anatomiques cérébrales, très fréquentes dans la maladie d’Alzheimer : des plaques amyloïdes (à l’extérieur des neurones) et une dégénérescence neurofibrillaire à protéine Tau (à l’intérieur des neurones). 

De nos jours, 80 % des essais thérapeutiques dans le monde ciblent les plaques amyloïdes et 20 % la protéine Tau.
Même si les mécanismes menant à la création d'agrégats de protéines amyloïdes (plaques amyloïdes) et la survenue d’une dégénérescence des protéines (Tau) qui soutiennent l’architecture du neurone, sont de mieux en mieux identifiés et décodés, les causes de ces mécanismes restent inconnues à ce jour. 
Il n’est pas possible en l'état des connaissances actuelles de trouver un médicament permettant de guérir la maladie d'Alzheimer.

 

Un traitement médicamenteux symptomatique (qui permet de ralentir l’évolution des signes de la maladie)

Entre 2000 et 2012, 1 032 essais thérapeutiques ont été réalisés, 12 vaccins différents ont été testés pour un total de 244 molécules étudiées. Le taux d’échec est de l'ordre de 99,6 % (contre habituellement 90 % en moyenne pour les médicaments pour d’autres maladies). 

En France, 4 molécules sont en vente sur le marché : donepezil, galantamine, rivastigmine et memantine. 
Stricto sensu, ces médicaments n'agissent pas sur l’intensité des symptômes mais ont vocation à détruire les lésions cérébrales. En pratique clinique, il est noté, dans certains cas, une atténuation des troubles psycho-comportementaux, en particulier dans la démence à corps de Léwy.

En 2015, à 60 ans, une femme peut espérer vivre encore, en moyenne, 27,3 ans et un homme 22,9 ans, c’est-à-dire atteindre (en termes statistiques) 87,3 ans et 82,9 ans respectivement. Or, 45 % des personnes diagnostiquées comme ayant la maladie d’Alzheimer, ont 85 ans et plus. S’il est possible de retarder de 5 ans par exemple la survenue ou l’évolution des signes, les personnes décèderont de manière naturelle auparavant, sans avoir les signes ou l’intensité des signes impactant leur vie quotidienne. Retarder la survenue de la maladie de 5 ans, pourrait diminuer le nombre de personnes malades de 50 %.
Cependant, si ces molécules sont actives, avec une réduction pouvant aller jusqu'à 80 % des plaques amyloïdes chez la souris, leur efficacité demeure faible chez l’être humain. 

Plusieurs explications sont avancées :

  • le principe linéaire d’1 cause unique provoquant 1 conséquence et nécessitant 1 traitement, est remis en question. Outre les plaques amyloïdes et la protéine Tau, d’autres pistes sont étudiées comme le rôle de l’immunité innée, du métabolisme des lipides, du cholestérol, des glucides, le rôle de la transmission synaptique des neurones, le phénomène d’apoptose (autodestruction programmée des cellules)... Cela se traduit dans les essais thérapeutiques par des tests de combinaisons de molécules (cocktails de médicaments) ;
  • certaines équipes recherchent la cause de la maladie au niveau du tube digestif (deuxième organe le plus innervé après le cerveau), avec l’hypothèse d’une cause infectieuse de la maladie ;
  • les modèles animaux utilisés jusqu'à présent sont trop simples et ne permettent pas de rendre compte de la complexité des mécanismes sous-jacents chez l’être humain. Des modèles plus complexes sont à l’étude.

Un grand nombre de chercheurs restent sur la piste des plaques amyloïdes et de la protéine Tau.  L’explication de ces échecs est simple : ces médicaments sont prescrits trop tardivement (les neurones sont détruits). Le diagnostic de la maladie se fait trop tardivement dans l’évolution de la maladie. Les médicaments n’ont aucune efficacité sur des neurones détruits. 
Tout l’enjeu est d’aller vers un diagnostic précoce c'est-à-dire dès l’apparition des premiers signes de la maladie afin de donner le maximum de chance d’efficacité au médicament qui va empêcher la propagation des lésions (plaques amyloïdes et de la protéine Tau ) dans le cerveau.
Il est même question pour certaines équipes de recherche de détecter des situations avant même qu’apparaissent les premiers signes cliniques : c’est le stade pré symptomatique. 

 

La recherche du diagnostic précoce

Entre l’apparition des premiers signes cliniques et le diagnostic posé de la maladie, s’écoulent entre 10 à 20 ans. Durant cette période, les lésions cérébrales se développent, s’étendent dans le cerveau et détruisent de plus en plus de neurones. C’est sur cette durée qu’existe le maximum de chance de réduire/ralentir l’installation des lésions et donc de retarder la survenue des signes péjoratifs favorisant la perte d’autonomie de la maladie.
La difficulté réside dans le fait qu’avoir de premiers signes de déclin cognitif n’implique pas de développer la maladie d’Alzheimer ou une maladie apparentée.

La recherche du diagnostic précoce vise à identifier et à développer des molécules traçeuses (biomarqueurs) dans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) permettant de dire qu’il y a une très forte présomption de développement de la maladie d’Alzheimer. Ces biomarqueurs existent mais restent encore réservés au domaine de la recherche car leur prédictivité reste insuffisante (annoncer à tort la maladie et donc la survenue future des signes ; écarter à tort la survenue future des signes). 

Cette recherche du diagnostic précoce s’accompagne d’essais testant de nouveaux appareils d’imagerie : PET Scan, IRM fonctionnelle, IRM à 7 Teslas (l’IRM traditionnelle est à 3 Teslas). Ce matériel reste du domaine de la recherche. De même, les études du génome (près de 30 régions du génôme ayant un impact plus ou moins forts sur la survenue de la maladie) peuvent également aider à augmenter la « certitude » de survenue de la maladie.
Cette stratégie visant à instaurer un traitement médicamenteux suite à un diagnostic précoce rencontre un autre mouvement de fond : l’élaboration d’un parcours de santé pour la personne malade, avec là également l'accès à un diagnostic le plus précoce possible et individualisé. 

Ceci afin de pouvoir mettre un nom sur les signes qui impactent le quotidien des personnes malades et leur famille, s’organiser et mettre en place de la réhabilitation, de l’animation, de l’accompagnement… dans un parcours de vie avec des acteurs formés et coordonnés.
De nombreuses questions demeurent comme la durée d’un tel traitement (à vie ?)…

 

Le diagnostic de la maladie avant même la survenue des premiers signes

La personne ne présente aucun signe de la maladie ; elle ne demande rien et ne se plaint de rien.
Si cliniquement, elle ne présente aucun trouble, dans le sang et/ou le liquide céphalo-rachidien, des biomarqueurs sont déjà présents. Là encore, il est indispensable que les biomarqueurs aient une très forte prédictivité. 
Ces dosages aidées d’étude du patrimoine génétique et d’imagerie, relèvent strictement du domaine de la recherche (5 études en cours dans le monde). Les populations étudiées sont des formes familiales où l’on est (quasiment) certain que les personnes porteuses des biomarqueurs et/ou de mutations génétiques vont développer la maladie dans les prochaines années. 

Ce type de recherche fait l’objet de discussions d’ordre éthique et juridique. Peut-on intervenir (et traiter) une personne qui ne présente aucun signe et ne formule aucune demande/plainte ?  Peut-on traiter une personne pour une maladie où persiste un doute sur la survenue future de la maladie (la certitude n’est pas totale) ?
 

 

 

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