Recherche préclinique : aucune piste facile dans les 10 ans à venir

Ces mécanismes complexes, en partie reliés les uns aux autres, permettent d’expliquer progressivement les bases moléculaires des facteurs de risque et des facteurs protecteurs pour la maladie d’Alzheimer, déjà identifiés par les épidémiologistes. Les interventions sur ces facteurs de risque permettraient de prévenir un tiers des cas. La découverte de ces mécanismes biologiques par la recherche pré-clinique permet d’identifier de nouveaux biomarqueurs potentiels, non seulement pour la maladie d’Alzheimer, mais pour différentes maladies neurodégénératives. Ces biomarqueurs, qui devront être validés, serviront à identifier plus finement des personnes à risque de développer ces maladies le plus précocement possible (au stade pré-clinique), afin de mettre en place des stratégies de prévention, voire de traitement, pour agir sur les déterminants de la maladie.

Mais la complexité des mécanismes pathologiques sous-jacents fait qu’il n’existe aucune piste thérapeutique facile dans les 10 ans à venir. Le concept d’un médicament unique est illusoire. La notion de maladie se structurera selon le type de risque, notamment en évaluant les dysfonctionnements métaboliques. Les médicaments cibleront diverses étapes des schémas métaboliques concernés, en espérant ne pas trop altérer la physiologie générale de l’organisme. Les traitements futurs devront nécessairement être combinés et individualisés : le modèle conceptuel sera celui d’une « médecine de précision ».

Les cibles moléculaires de la recherche préclinique, outre la protéine bêta amyloïde et la protéine tau, sont les protéines du métabolisme du glucose et du cholestérol ; les protéines des parois des vaisseaux sanguins ; les protéines impliquées dans la plasticité synaptique (la capacité des neurones à établir de nouvelles connexions avec les neurones voisins) ; les protéines de la jonction neurovasculaire (la frontière physique entre les neurones et les vaisseaux sanguins) et de la barrière hémato-encéphalique (qui isole le système nerveux central du reste de l’organisme et le protège de l’intrusion de composés sanguins potentiellement nocifs) ; les facteurs de modification des gènes (épigénétique) ; le microbiote intestinal.

Loera‐Valencia R et al. Current and emerging avenues for Alzheimer’s disease drug targets. J Int Med, 8 juillet 2019. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12959. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/joim.12959 (texte intégral).