Recherche préclinique : 5 grands processus physiologiques identifiés

Les essais cliniques des 30 dernières années ont échoué par manque de cible claire, étayée biologiquement, chez l’homme, résume un groupe expert international réuni par la Fondation Médéric Alzheimer et coordonné par le Pr Bengt Winblad, directeur du département de neurobiologie, sciences des soins et société de l’Institut Karolinska de Stockholm (Suède). Les modèles animaux utilisés jusqu’à présent sont trop simples et ne permettent pas de rendre compte de la complexité des mécanismes sous-jacents. La maladie est trop hétérogène et les stratégies thérapeutiques sont jusqu’ici trop simples pour être efficaces. La notion même de maladie d’Alzheimer a changé avec l’évolution des technologies de recherche. On est passé en 20 ans de la microscopie à l’autopsie, à l’imagerie cérébrale in vivo. Aujourd’hui, les recherches pré-cliniques (avant les essais cliniques chez l’homme) font appel à la biologie moléculaire et à la physiologie cellulaire. Il n’y a plus d’approche linéaire de la maladie (une cause -> un effet). En dehors des formes familiales de la maladie d’Alzheimer (moins de 1% des cas), les experts ne parlent plus d’une seule maladie mais d’un syndrome (ensemble de signes) recouvrant un grand nombre de maladies, avec de nombreux sous-types et une forte variabilité individuelle. Les études du génome humain font apparaître 700 gènes associés plus ou moins fortement à la maladie d’Alzheimer, avec un polymorphisme important. Malgré cette grande hétérogénéité individuelle, on voit se dessiner un schéma général des mécanismes de la maladie. Les gènes correspondants sont impliqués dans 5 grands processus physiologiques : le stress oxydatif, le métabolisme du glucose, le transport et le métabolisme du cholestérol, l’inflammation, le recyclage des membranes cellulaires et des vésicules intracellulaires. Ces différents déterminants d’origine génétique augmentent le risque de survenue de la maladie d’Alzheimer de 10 % à 50 %.

Loera‐Valencia R et al. Current and emerging avenues for Alzheimer’s disease drug targets. J Int Med, 8 juillet 2019. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12959. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/joim.12959 (texte intégral).