Protéine tau pathologique : l'apport de la génomique Janvier 2010

La protéine tau joue un rôle clé dans le maintien des microtubules, des structures sub-cellulaires qui créent un échafaudage (scaffolding) ou cytosquelette dans les neurones, permettant des extensions (axones) sur de longues distances. Dans les conditions normales, la phosphorylation (ajout de phosphates) de la protéine tau permet aux microtubules de se lier et de se délier, permettant aux neurones de se connecter et de se reconnecter entre eux. Pour Travis Dunckley, du Translational Genomics Research Institute (T-Gen, consortium associant une douzaine de centres de recherche, dont la Clinique Mayo et l’Université de l’Arizona), cette fonction essentielle facilite la plasticité neuronale, et aide à la formation de la mémoire. Dans la situation pathologique, la protéine tau est hyperphosphorylée de façon permanente, ce qui crée des enchevêtrements (tangles) de neurofibrilles, l’une des signatures biochimiques de la maladie d’Alzheimer : les microtubules sont détruits, le cytosquelette ne maintient plus les branches synaptiques des neurones, qui se rétractent et meurent. Résultat : les neurones ne peuvent plus communiquer entre eux. La phosphorylation de tau est régulée par des enzymes appelées kinases. Les chercheurs de T-Gen ont exploré de façon systématique les six cents kinases existant dans les cellules humaines. Vingt-six étaient associées à la phosphorylation de tau et trois à l’hyperphosphorylation, responsable de la désorganisation permanente des microtubules. La prochaine étape est l’identification de molécules pouvant bloquer les effets de ces trois kinases.

www.medicalnewstoday.com. BMC Genomics. Azorza DO et al. High-content siRNA screening of the kinome identifies kinases involved in Alzheimer’s disease-related tau hyperphosphorylation. 12 janvier 2010.