Mécanismes biologiques : que sait-on aujourd’hui ?

Pendant de nombreuses années, l’hypothèse de la « cascade amyloïde » a dominé les débats scientifiques sur les causes de la maladie : la présence de protéine bêta-amyloïde initierait une cascade moléculaire d’effets toxiques conduisant à la neurodégénérescence, puis aux manifestations cliniques de la maladie d’Alzheimer. Si cette hypothèse est vérifiée dans les formes génétiques familiales de la maladie d’Alzheimer, on ne connaît pas les facteurs précipitants conduisant à l’accumulation de protéine amyloïde dans les formes sporadiques, qui résulterait d’une combinaison de facteurs environnementaux et génétiques. De plus, cette accumulation de protéine amyloïde est ubiquitaire chez les personnes âgées de plus de soixante-dix ans, et environ 30% des personnes âgées en bonne santé ont autant de dépôt amyloïde que des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’autre protéine « caractéristique » de la maladie d’Alzheimer, tau, est impliquée dans l’assemblage et le fonctionnement des microtubules, qui constituent le « squelette » intracellulaire des neurones et participent au transport de vésicules ou de nutriments.  Des formes anormales de la protéine tau déstabilisent cette architecture, conduisant à la perte de fonctionnement des neurones dans de nombreuses maladies neurodégénératives. D’autres mécanismes biologiques, qui se superposent en partie, peuvent être à l’origine des formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer : le métabolisme du cholestérol, le métabolisme du glucose, l’inflammation, le recyclage des membranes cellulaires et des vésicules, le stress oxydatif.  « Malgré des efforts impressionnants depuis trente ans, les mécanismes causaux de la maladie d’Alzheimer restent à élucider », concluent les experts internationaux de la commission de neurologie du Lancet.

Winblad B et al. Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol 2016; 15: 455–532. 15 mars 2016. www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/PIIS1474-4422(16)00062-4.pdf (texte intégral, 78 p).