Inhibiteurs de la gamma-sécrétase : une avancée pour réduire la toxicité

Le complexe enzymatique membranaire gamma-sécrétase joue un rôle dans la progression de la maladie d’Alzheimer (coupure du précurseur de la protéine bêta-amyloïde) et dans celle du cancer. Le développement d’inhibiteurs cliniquement utiles est compliqué par le rôle que joue ce complexe enzymatique dans la régulation de la dégradation intra-membranaire de protéines essentielles au développement cellulaire. C’est pourquoi des inhibiteurs du complexe gamma-sécrétase entier ont des effets toxiques. Comment réduire cette toxicité ? L’équipe du Professeur Bart de Strooper, du centre de biotechnologie des Flandres à l’Université catholique de Louvain (Belqique) montre que des complexes différents de gamma-sécrétase, contenant des sous-unités différentes des protéines préséniline et Aph1, sont présentes dans de nombreux tissus, et ont des propriétés biochimiques et physiologiques hétérogènes. Dans un modèle de la maladie d’Alzheimer chez la souris, l’inactivation spécifique de la gamma-sécrétase Aph1B conduit à des améliorations phénotypiques (dans l’expression extérieure de la maladie) sans toxicité. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à un traitement préventif de la maladie d’Alzheimer, en empêchant la formation de la plaque amyloïde sans affecter les autres fonctions de la gamma-sécrétase. Toutefois, Bart de Strooper précise qu’il ne faut pas s’attendre à la mise au point d’un médicament chez l’homme avant quinze ans, si les différentes étapes de recherche et de développement clinique sont conduites avec succès.
www.sciencedaily.com, 20 mars 2009. Science . Serneels L et al. Gamma-secretase heterogeneity in the Aph1 subunit: relevance for Alzheimer’s disease. 20 mars 2009.