Gamma-sécrétase : structure et fonction

Le complexe enzymatique gamma-sécrétase est l’une des principales cibles pharmacologiques pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Un grand nombre d’inhibiteurs spécifiques de cette activité enzymatique ont été développés. Mais la gamma-sécrétase est capable de cliver un grand nombre de substrats physiologiquement importants : le défi est donc de développer des composés spécifiques du substrat. Il est indispensable d’obtenir de l’information structurale sur la gamma-sécrétase. Mais il sera difficile d’obtenir des cristaux du complexe, en raison de sa partie membranaire de nature lipidique. Les approches de biochimie appliquées doivent être intégrées aux informations déjà connues sur d’autres protéases intra-membranaires.
Quelle est la fonction de la gamma-sécrétase ? La perte de sa fonction empêche l’endocytose (intégration par la cellule) des particules de lipoprotéines et le maintien en équilibre du cholestérol membranaire. L’équipe de Bart de Strooper, du centre de génétique humaine de l’Université libre de Louvain (Belgique) montre que la conséquence de cette endocytose déficiente est l’accumulation de l’apolipoprotéine E dans le cerveau. Ces données démontrent un lien fonctionnel entre les deux facteurs génétiques majeurs de la maladie d’Alzheimer, à l’origine de la forme précoce et de la forme tardive de la maladie d’Alzheimer. A Tolia et Bart de Strooper publient une revue des connaissances actuelles sur la gamma-sécrétase.
Semin Cell Dev Biol. Tolia A et De Strooper B. Structure and function of gamma-secretase. 1er novembre 2008. J. Neurosci. Tamboli IY et al. Loss of gamma-secretase function impairs endocytosis of lipoprotein particles and membrane cholesterol homeostasis. 12 novembre 2008.