Causes de la maladie : une hypothèse intégratrice

Vincent Marchesi, professeur de pathologie et biologie cellulaire à l’Université Yale (Connecticut, Etats-Unis), propose l’hypothèse suivante, à partir de ce que l’on connaît et de ce que l’on ne connaît pas sur les mécanismes moléculaires conduisant à la pathologie. La démence de type Alzheimer débuterait comme une maladie des micro-vaisseaux, endommagés par une inflammation induite par des réactions d’oxydation. L’ischémie résultante activerait les enzymes de dégradation de la protéine amyloïde et des facteurs pro-inflammatoires, qui détérioreraient les fonctions neuronales, avec pour conséquence, à terme, de donner naissance aux lésions complexes qui caractérisent la maladie au stade avancé. L’apolipoprotéine E4 (un transporteur du cholestérol), aggraverait les dommages aux micro-vaisseaux. La mort neuronale résulterait donc de l’action conjointe de l’ischémie et de la toxicité amyloïde. Le mécanisme déclencheur pourrait être lié en partie à l’existence de mutations somatiques (donc non héréditaires) dans le gène précurseur de la protéine amyloïde. Cette hypothèse impliquant les micro-vaisseaux, suggérée depuis les années 1990 (Fischer et al, Buée et al), permettrait de rendre compte de l’association entre l’apolipoprotéine E4 et la maladie d’Alzheimer, et de la présence de l’angiopathie amyloïde comme caractéristique fréquente de la démence au stade avancé.

Marchesi VT et al. Alzheimer’s dementia begins as a disease of small blood vessels, damaged by oxidative-induced inflammation and dysregulated amyloid metabolism: implications for early detection and therapy. FASEB J. 2011. 25(1) : 5-13. Janvier 2011. www.fasebj.org/content/25/1/5.full (texte intégral). Fischer VW et al. Altered angioarchitecture in selected areas of brains with Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 1990 ; 79(6) : 672-679. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2360411. Buée L et al. Pathological alterations of the cerebral microvasculature in Alzheimer’s disease and related dementing disorders. Acta Neuropathol 1994 ; 87(5) : 469-480. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8059599.