Recherche et développement pharmaceutique : où en est-on ? (1)

« Pendant trop longtemps, l’histoire des médicaments pour la maladie d’Alzheimer n’a été qu’une succession d’échecs. Ce n’est pas la fin de l’histoire », déclare Howard Fillit, directeur-fondateur et responsable scientifique de la Fondation américaine ADDF (Alzheimer’s Drug Discovery Foundation), qui participe au financement de 20% des molécules en développement dans le monde. Craignant que des échecs répétés des essais cliniques ne finissent par détourner les investisseurs et les participants aux essais cliniques, il demande que soient apportées des preuves plus convaincantes d’efficacité dans les phases précoces des essais cliniques (phase 1 et 2), et d’arrêter très tôt les essais si cette efficacité n’est pas démontrée. Il suggère même de mener des essais en « phase zéro », comme cela est déjà le cas en oncologie, où l’on donnerait à des patients de faibles doses, sub-thérapeutiques, pour voir comment les molécules interagissent avec l’organisme. Pour Howard Fillit, les conceptions ont changé : « nous voyons des idées que l’on taxait d’insensées il y a dix ans ; ce sont maintenant les plus stimulantes. »

Alzheimer’s Drug Discovery Foundation : closing in on a cure. 2017 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Novembre 2017.www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report.

Recherche et développement pharmaceutique : où en est-on ? (2)

En 2017, 126 molécules étaient en développement clinique dans le domaine de la maladie d’Alzheimer ; 33 molécules sont en essai clinique de phase 1 [sur un nombre limité de sujets sains, pour évaluer la sécurité d'emploi du produit, son devenir dans l'organisme, son seuil de tolérance et ses effets indésirables] ; 68 (la moitié des molécules) à la phase 2 [sur des patients, pour tester l'efficacité du produit et déterminer la dose optimale (posologie)] et 25 en phase 3 [sur une large population de patients, pour comparer l'efficacité thérapeutique de la molécule au traitement de référence ou à un placebo]. Malgré les échecs répétés, 30 molécules ciblent la protéine bêta-amyloïde, et 11 ciblent la protéine tau ou des mécanismes pour éliminer ces protéines. 19 molécules ciblent les symptômes associés à la maladie d’Alzheimer, tels que l’agitation, la dépression et l’insomnie. La moitié des molécules en développement (67) sont de nouvelles molécules. 80 traitements potentiels sont de petites molécules (produites par la chimie de synthèse), 32 des molécules biologiques (produites à partir d’organismes vivants), 5 sont des cellules, 11 des produits naturels.

Alzheimer’s Drug Discovery Foundation : closing in on a cure. 2017 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Novembre 2017.www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report.

Recherche et développement pharmaceutique : 7 cibles thérapeutiques

Sept cibles thérapeutiques sont visées par les essais cliniques en cours : 1/ la génétique et l’épigénétique : ces thérapies ciblent certains gènes, comme APOE [codant pour l’apolipoprotéine E, un transporteur du cholestérol], pouvant prédisposer à la maladie d’Alzheimer ; les processus épigénétiques régulent l’expression des gènes. 2/ la cible inflammatoire : l’inflammation chronique du cerveau peut accélérer la maladie d’Alzheimer et pourrait en être un déclencheur ; mais l’inflammation fait aussi partie de notre système normal de réponse immunitaire et peut protéger le cerveau de la détérioration. 3/ les protéines mal repliées sur elles-mêmes, cette conformation spatiale étant toxique ; ces protéines, qui comprennent la protéine tau et la protéine bêta-amyloïde, s’accumulent en plaques, en neurofibrilles ou autre agrégats, si elles ne sont pas éliminées par les mécanismes d’auto-réparation du cerveau. 4/ les mitochondries et la fonction métabolique : toutes les cellules ont besoin d’énergie pour maintenir une fonction normale, et les neurones sont parmi les cellules les plus consommatrices d’énergie ; lors du vieillissement, les mitochondries, centrales énergétiques de nos cellules, peuvent ne plus fonctionner normalement, avec un impact sur le métabolisme cellulaire.  5/ la neuroprotection : avec la progression de la maladie d’Alzheimer, les neurones perdent leurs connections et meurent, ce qui cause la perte de la mémoire et autres fonctions cognitives ; les stratégies de neuroprotection tentent de protéger les neurones de différentes causes de dommages et de mort. 6/ l’activité synaptique et les neurotransmetteurs : les synapses sont des connections entre nos neurones ; les neurotransmetteurs transportent des signaux chimiques entre nos neurones ; ces signaux sont critiques pour la mémoire et la cognition. 7/ la cible vasculaire : un débit sanguin normal est requis pour un fonctionnement optimal du cerveau ; la détérioration des vaisseaux peut affecter l’élimination des protéines mal repliées et des toxines, et limiter la capacité des neurones à recevoir suffisamment d’oxygène et de nutriments.

Alzheimer’s Drug Discovery Foundation : closing in on a cure. 2017 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Novembre 2017.www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report.

Traitement modifiant le cours de la maladie : où en est-on ?

La piste amyloïde n’est pas enterrée. Parmi les 30 molécules toujours en développement, l’anticorps monoclonal aducanumab (Biogen) entretient le débat sur la possibilité de modifier un jour le cours de la maladie. L’étude clinique de phase 1 [sur un nombre limité de sujets sains, pour évaluer la sécurité d'emploi du produit, son devenir dans l'organisme, son seuil de tolérance et ses effets indésirables] montre que le déclin cognitif est ralenti chez les patients traités par rapport au placebo. Le score MMSE (mini-mental state examination) est supérieur de 3.3 points (sur une échelle de 30) après 2 ans de traitement. Ces effets sont jugés « prometteurs » par Biogen, mais il est prudent d’attendre : les résultats de phase 3 [sur une large population de patients], qui diront peut-être le contraire, ne seront pas connus avant 2020. Les agences sanitaires américaine et japonaise ont donné leur accord pour faciliter la mise sur le marché si les résultats se confirment. Biogen a signé un partenariat avec le laboratoire japonais Eisai pour commercialiser la molécule. En attendant, le débat se recentre : l’objectif curatif n’est plus recherché (le traitement n’empêche pas le déclin cognitif, mais il le ralentit) ; le traitement permet de gagner du temps : qu’en faire ? Pour le Pr Alexander Kurz, de l’Université technique de Munich (Allemagne), intervenant au congrès Alzheimer Europe de Berlin, la combinaison d’un diagnostic précoce et d’un traitement plus efficace, signifie que les personnes malades passeront davantage de temps aux stades légers à modérés de la démence, et pourront peut-être échapper au stade sévère et à la perte d’autonomie. Pour répondre à leurs besoins et améliorer leur qualité de vie, les interventions psychosociales deviendront encore plus importantes qu’aujourd’hui. Cela crée de nouveaux défis et de nouvelles opportunités, déclare le psychiatre.

Traitement modifiant le cours de la maladie : qui y aurait droit et comment ?

Dans une réunion de consensus, des experts britanniques réfléchissent aux conséquences qu’aurait l’arrivée d’un hypothétique traitement modifiant le cours de la maladie sur les attitudes du grand public et des professionnels. Des personnes au stade prodromal (présence de signes avant-coureurs) ou pré-clinique pourront-elles en bénéficier, alors qu’elles ne sont pas malades ? Qui aura droit au traitement ? Toutes les personnes positives à tel ou tel biomarqueur ? Ou seuls quelques profils éligibles ? Le dilemme de l’équité d’accès demeure. Pour les experts, les biomarqueurs actuels permettraient de sélectionner les personnes éligibles à de nouveaux traitements, mais il faudra suivre l’efficacité et la sécurité de ces traitements en pratique réelle. Pour les experts, la majorité des services de santé, au Royaume-Uni ou ailleurs, ne seraient pas capables de réaliser les examens spécialisés requis pour sélectionner les patients et prescrire ces traitements. Une approche graduée serait nécessaire : les traitements innovants seraient délivrés par des centres universitaires de recherche clinique capables de réaliser des essais cliniques de phase IV [réalisés dans des conditions proches de la prise en charge habituelle, pour repérer d'éventuels effets indésirables rares non détectés durant les phases précédentes, préciser les conditions d'utilisation pour certains groupes de patients à risque, analyser les interactions médicamenteuses], avant une éventuelle extension à une prescription plus large.

Ritchie CW et al. The Edinburgh Consensus: preparing for the advent of disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease. Alz Res Ther 2017; 9: 85. 26 octobre 2017. https://alzres.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13195-017-0312-4?site=alzres.biomedcentral.com(texte intégral).

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