Les biais potentiels dans la recherche sur la démence

Un groupe international d’experts en santé publique (Universités Rush de Chicago, Johns Hopkins de Baltimore, Harvard à Boston, Université de Californie à San Francisco, Université de Victoria en Colombie britannique, Université de Bordeaux), sous la coordination de Carole Dufouil, du centre d’épidémiologie et biostatistiques de l’Université de Bordeaux (INSERM U897), publie des recommandations méthodologiques pour la recherche clinique (en conditions contrôlées) et la recherche en population générale. Les chercheurs identifient cinq types de biais potentiels : 1/ les biais d’attrition [exclusion de patients au cours de l’étude] et la sélection de l’échantillon, y compris la survie sélective ; 2/ les biais de mesure, comprenant l’incertitude sur les critères de diagnostic, l’erreur de mesure sur les évaluations neuropsychologiques, et les effets liés à la pratiques ou à la répétition des tests ; 3/ la spécification des modèles longitudinaux dans lesquels les patients sont suivis pendant des mois, des années voire des décennies ; 4/ les mesures variant au cours du temps ; 5/ les données comportant de multiples dimensions. « Chacun de ces biais peut compromettre la traduction des résultats de recherche en stratégies efficaces pour la prévention, les soins et l’accompagnement de la démence.

Weuve J et al. Guidelines for reporting methodological challenges and evaluating potential bias in dementia research. Alzheimers Dement 2015; 11(9): 1098-1109. Septembre 2015. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397878.

La maladie d’Alzheimer : une énigme pour les scientifiques

« Après des décennies de recherche et des dizaines de milliards d’euros investis, la maladie d’Alzheimer, dont ce fut la 21e  Journée mondiale le 21 septembre 2015, reste une énigme pour les scientifiques », rappellent Pascale Santi et Chloé Hecketsweiler. Aucune arme ne s’est révélée efficace pour ralentir cette maladie qui touche environ trente millions de personnes dans le monde. « Entre 2000 et 2012, sur les 244 molécules testées dans le cadre de 413 essais cliniques, une seule a finalement été approuvée, la mémantine. Commercialisée depuis 2004 par le laboratoire Lündbeck sous la marque Ebixa, elle n’est plus remboursée qu’à hauteur de 15 % en France, en raison de sa faible efficacité. Auparavant, trois autres médicaments avaient obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France (Aricept, Reminyl et Exelon), mais ils ne font qu’atténuer les symptômes, et seulement pour 20 % à 30% des patients. Dans un univers où l’échec est fréquent, un tel taux est record. Dans le cancer, près de 20% des molécules testées au début des années 2000 ont décroché une AMM. » Les moyens accordés à la recherche ne cessent pourtant d’augmenter. Aux Etats-Unis, les instituts nationaux de la santé y ont consacré plus de 2.6 milliards de dollars (2.3 milliards d’euros) depuis cinq ans, et 640 millions de dollars sont budgétés pour 2016 ; à la clé, un marché pharmaceutique évalué à 13 milliards de dollars à l’horizon 2023. Cécile Grosskopf, responsable du développement de la filiale française des laboratoires Roche, explique : « il y a encore beaucoup d’incertitudes. Il est très difficile de prouver l’efficacité d’une molécule, car les essais portent sur des patients dont le cerveau est déjà trop atteint. La maladie débute probablement dix ou quinze ans avant l’apparition des premiers symptômes, et il faudrait tester les médicaments dès ce stade en cas de doute. Il faut aussi sélectionner les patients, car il existe différentes variantes de la maladie. » Pour trier les patients, les médecins s’appuient sur l’imagerie cérébrale et la présence de biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien. Mais traiter une personne qui présente de légers troubles soulève des questions éthiques. « Les personnes qui n’ont pas de symptômes, même si les biomarqueurs sont positifs, sont souvent réticentes aux essais », constate le Pr Mathieu Ceccaldi, neurologue au CHU La Timone de Marseille et président du conseil scientifique en sciences médicales de France Alzheimer. Le Pr Bruno Vellas, directeur du gérontopôle de Toulouse, confirme : « On rencontre des problèmes de recrutement. L’information doit être faite à l’entourage. Il y a un problème de mobilisation et de motivation, qui ressemble un peu à ce que l’on voyait à propos du cancer il y a une vingtaine d’années. » Il existe encore des préjugés tels que : « on va servir de cobaye. »

Stimulation magnétique transcrânienne

La stimulation magnétique transcrânienne a servi d’alternative aux électrochocs dans le traitement de la dépression sévère. Elle s’est étendue au traitement de la douleur chronique. Aujourd’hui, la clinique Bretéché et le CHU de Nantes se sont engagés dans un nouveau protocole de soins expérimental visant à ralentir le développement de la maladie d’Alzheimer chez huit personnes au stade précoce de la maladie, associant la stimulation magnétique transcrânienne et la stimulation cognitive. Treize fonctions analysées tous les jours sur six zones du cerveau permettent de déterminer des scores globaux et de noter les progrès de la personne. À travers des jeux cognitifs, les chercheurs testent la mémorisation des mots, la localisation dans l’espace, les couleurs, la dénomination des objets, la dénomination d’actions, la reconnaissance de phrases, la reconnaissance du sens, celle d’un mot réel, le classement des objets dans une catégorie, la reconnaissance de lettres ou de la position d’un objet. Le Professeur Jean-Paul Nguyen, de l’équipe de recherche « douleur, neuromodulation et qualité de vie » au laboratoire de thérapeutique (EA3826, INSERM E0216) du CHU de Nantes, coordonnateur de l’étude, et Alcira Suarez, médecin algologue à la clinique Bretéché, restent prudents quant aux effets de la stimulation transcrânienne, testée jusqu’à présent sur un petit nombre de patients, « pour éviter les déceptions » : « on constate surtout un impact sur la stabilisation de la perte de la mémoire. Il faut être conscient qu’on ne guérit pas de la maladie, mais il y a des progrès » : dans la plupart des cas, les chercheurs constatent, après les séances de stimulation magnétique transcrânienne, une meilleure attention lorsque les patients rentrent chez eux et une meilleure localisation dans l’espace. Mais les chercheurs alertent : « cette machine redonne un peu d’espoir aux familles, mais prenons garde à ne pas être des donneurs de rêve : nous n’en sommes encore qu’au stade préliminaire d’expérimentation et de recherches. »

Doc’Alzheimer, juillet-septembre 2015. Lee J et al. Treatment of Alzheimer's Disease with Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Cognitive Training: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Neurol, 11 septembre 2015.http://thejcn.com/Synapse/Data/PDFData/0145JCN/jcn-11-e34.pdf(texte intégral).

www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01825330?term=NCT+01825330&rank=1, 8 octobre 2015.

Une deuxième vie pour un médicament

Le nilotinib (nom de marque Tasigna) des laboratoires Novartis, un médicament autorisé aux Etats-Unis contre la leucémie myéloïde chronique, a amélioré la cognition, les capacités motrices et non motrices chez quatre personnes, selon les résultats d'une étude pré-clinique présentés lors d'une conférence à Chicago. La molécule a permis « une amélioration importante et encourageante » dans la réduction des protéines toxiques du cerveau », expliquent Charbel Moussa, directeur du laboratoire de la démence et du parkinsonisme et Fernando Pagan, professeur de neurologie à l’Université de Georgetown (Washington, Etats-Unis), qui ont mené l’étude. « La cause de la maladie est attachée à l'accumulation d'une protéine anormale dans le cerveau », explique au micro d’Europe1 le Pr Philippe Amouyel, directeur de l’unité d'épidémiologie et de santé publique à l’Institut Pasteur de Lille (INSERM U1167). « Le médicament qui a été utilisé dans cet essai préliminaire a la propriété justement d'éliminer ces protéines, de nettoyer le cerveau de ces patients et d'améliorer ainsi leur qualité de vie ». Les chercheurs de l'université de Georgetown ont cité quatre cas : un malade confiné au fauteuil a pu remarcher, et trois patients aphasiques ont pu tenir des conversations. Toutefois, a relevé le Pr Pagan, il n'y avait pas de groupe témoin pour comparer avec un placebo ou d'autres traitements de la maladie de Parkinson. L’objectif principal de l’étude était d’observer la sécurité du produit, pas son efficacité. Les chercheurs ont constaté que le nilotinib a accru la production de dopamine, un neurotransmetteur qui favorise la communication entre les neurones. Le nilotinib passe la barrière hémato-encéphalique [du sang au cerveau] plus efficacement que les molécules induisant la production de dopamine. Ce sont les participants au stade précoce de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy qui répondent le mieux au traitement [la démence parkinsonienne et la démence à corps de Lewy peuvent être considérées comme deux expressions cliniques d’un processus pathologique commun perturbant le métabolisme de l’alpha-synucléine et aboutissant à l’apparition de corps de Lewy dans différentes structures cérébrales]. « C'est la première fois qu'une thérapie semble inverser, à un degré plus ou moins grand selon l'avancement de la maladie, le déclin cognitif et les capacités motrices des patients atteints de ces troubles neurodégénératifs », déclare le Pr Pagan. « Il est essentiel d'effectuer une étude clinique plus étendue avant de déterminer le véritable impact de ce médicament ». Début 2016, ce médicament va aussi être testé sur des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pour voir s'il produit les mêmes résultats, a annoncé le Pr Amouyel.

Iatrogénie médicamenteuse

L’équipe de Fabio Monzani, du département de médecine clinique et expérimentale de l’Université de Pise (Italie), passe en revue les interactions médicamenteuses potentielles chez les personnes atteintes de maladie d’Alzheimer et présentant des troubles comportementaux. Les chercheurs alertent notamment sur l’usage des antipsychotiques, responsables d’un risque élevé d’effets indésirables même à faible dose, qui peuvent influencer la progression du déclin cognitif et qui interagissent avec plusieurs médicaments, dont les anti-arythmiques et les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Par ailleurs, les anxiolytiques et les antidépresseurs, couramment prescrits à des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, peuvent aussi interférer avec d’autres médicaments par des mécanismes pharmacocinétiques [le devenir du principe actif après son administration dans l'organisme]. ou pharmacodynamiques [l’intensité et la durée d’action du principe actif].

Pasqualetti G et al. Potential drug-drug interactions in Alzheimer patients with behavioral symptoms. Clin Interv Aging, 8 septembre 2015. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392756.

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