Recyclage

La société de biotechnologie lyonnaise Theranexus, créée en 2013, lance son introduction en bourse pour augmenter son capital de 18 millions d’euros. Avec cette somme, elle va développer des associations de molécules, dont le brevet est tombé dans le domaine public, pour s'attaquer aux symptômes de plusieurs maladies neurologiques. Pour les pertes de mémoire, de raisonnement et de l'orientation dans la maladie d'Alzheimer, Theranexus veut associer deux molécules: le donépézil [inhibiteur de l’acétylcholinestérase, un des quatre médicaments symptomatiques de la maladie d’Alzheimer] et la méfloquine [une quinine antipaludéenne ayant des propriétés anti-inflammatoires]. Les premiers essais cliniques devraient démarrer l'année prochaine pour cette indication. La société « espère améliorer les effets des traitements existants pour qu’ils deviennent le traitement de première ligne standard, sans révolutionner la prise en charge de la maladie », écrit Jean-Yves Paillé, de La Tribune. « Rendre les traitements des symptômes plus efficaces plutôt que de s'attaquer à la maladie semble être une stratégie peu ambitieuse sur le papier. Mais celle-ci « diminue le risque et demande peu de moyens, avec un temps de développement réduit », avance Thierry Lambert, directeur financier de la société, qui rappelle les échecs récurrents des essais cliniques pour ralentir l'évolution des maladies neurodégénératives. Aucun médicament n'a été approuvé sur le marché contre la maladie d'Alzheimer depuis une quinzaine d'années.

Nouvelles pistes : une vision plus globale du système nerveux central dans son environnement

La recherche des causes biologiques de la maladie d’Alzheimer se déplace de l’imagerie structurale des structures anatomiques vers la compréhension des facteurs de risque aux niveaux cellulaire et moléculaire. Une vision historiquement centrée sur le neurone depuis plus d’un siècle évolue vers une vision plus globale du système nerveux central et de ses interactions avec le reste de l’organisme. Des recherches de plus en plus nombreuses explorent ainsi de nouveaux mécanismes impliquant le métabolisme du glucose (Rodriguez-Rodriguez P et al, 2017) ou celui des lipides, le système immunitaire et l’inflammation cérébrale (Jevtic C et al, 2017), la barrière hémato-encéphalique ou le microbiote intestinal comme des déterminants potentiels de la maladie. Décrits à l’origine dans des domaines médicaux différents, ces mécanismes apparaissent aujourd’hui de plus en plus connectés entre eux (Medina et al, 2017), ce qui apporte un nouveau socle scientifique sur lesquelles fonder la modification des facteurs de risque dans les stratégies de prévention (Livingston et al, 2017) ou identifier de nouvelles cibles pour le développement de médicaments. Mais cette recherche fondamentale étant en pleine expansion, la consolidation des connaissances par les experts eux-mêmes et leur vulgarisation devient de plus en plus complexe (Networkglia). Certains journalistes de la presse grand public commencent toutefois à évoquer ces recherches et leurs applications potentielles.

www.sciencesetavenir.fr/sante/cerveau-et-psy/alzheimer-la-prevention-fait-ses-preuves_115989, 20 septembre 2017. www.lesechos.fr/idees-debats/sciences-prospective/030553338174-la-recherche-marque-des-points-dans-sa-course-contre-alzheimer-2114829.php#MDwi1guo6VdbdfAz.99, 18 septembre 2017. Livingston G et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet, 19 juillet 2017. Doi : 10.1016/S0140-6736(17)31363-6. www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(17)31363-6.pdf(texte intégral). Medina M et al. Towards common mechanisms for risk factors in Alzheimer’s syndrome. Alz Dement Transl Res Clin Interv, 18 septembre 2017. www.trci.alzdem.com/article/S2352-8737(17)30056-2/fulltext(texte intégral). www.networkglia.eu/en/astrocytes, www.networkglia.eu/en/microglia, 25 septembre 2017. Jevtic S et al. The role of the immune system in Alzheimer disease: Etiology and treatment. Aging Res News 2017; 40: 84-94. Novembre 2017. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163717300648. Rodriguez-Rodriguez P et al.Tau hyperphosphorylation induces oligomeric insulin accumulation and insulin resistance in neurons. Brain, 13 octobre 2017.https://academic.oup.com/brain/article-pdf/doi/10.1093/brain/awx256/21192774/awx256.pdf(texte intégral).

Nouvelles pistes : un virage conceptuel (1)

Dans un article fondateur, Miguel Medina et Jesus Avila, du centre Alzheimer de la Fondation Reine-Sophie à Madrid (Espagne), Zaven Khatchaturian, rédacteur en chef de la revue scientifique Alzheimer & Dementia, Martin Rossor, de l’Institut de neurologie à l’University College de Londres (Royaume-Uni) et Angel Cedazo-Minguez, du département de neurobiologie, sciences du soin et société à l’Institut Karolinska de Stockholm (Suède) appellent « à explorer ou adopter de nouvelles idées quant aux mécanismes, théories et paradigmes pour développer une large gamme d’interventions. » L’hypothèse de la cascade amyloïde, proposée voici un quart de siècle, n’est vérifiée génétiquement dans 1% des cas de la maladie (formes familiales). Pour les autres cas (formes sporadiques), les preuves s’accumulent pour suggérer que l’apparition de la maladie est due à l’interaction d’une combinaison de facteurs incluant des facteurs de risque potentiellement modifiables basés sur le style de vie. Le raisonnement qui infère un seul mécanisme causal pour les formes familiales et les formes sporadiques est « potentiellement erroné, car il ne prend pas en compte les interactions complexes entre les multiples mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogénèse. » Cette pensée unique « peut expliquer que l’on ait choisi des cibles thérapeutiques inappropriées dans les essais cliniques qui ont échoué. »

Medina M et al. Towards common mechanisms for risk factors in Alzheimer’s syndrome. Alz Dement Transl Res Clin Interv, 18 septembre 2017.

www.trci.alzdem.com/article/S2352-8737(17)30056-2/fulltext(texte intégral).

Nouvelles pistes : un virage conceptuel (2)

Les experts proposent de considérer la pathologie comme un syndrome (ensemble de signes) plutôt qu’une maladie : « cette désignation comme syndrome implique explicitement que le trouble (disorder) comprend différents schémas de présentation comportementales et cliniques, impliquant plusieurs réseaux neuronaux interconnectés. Dans un tel modèle complexe, les réseaux impliqués dans le dépression, l’agitation, le déclin cognitif, le sommeil, le mouvement peuvent se superposer et coexister. Ce scénario demandera d’explorer plusieurs cibles thérapeutiques en parallèle. Dans ce modèle, le syndrome reflète une défaillance de système. » Aujourd’hui, il n’existe aucune théorie unifiée prenant en compte les connaissances acquises en neurobiologie, estiment les experts.

Medina M et al. Towards common mechanisms for risk factors in Alzheimer’s syndrome. Alz Dement Transl Res Clin Interv, 18 septembre 2017.

www.trci.alzdem.com/article/S2352-8737(17)30056-2/fulltext(texte intégral). 

Nouvelles pistes : métabolisme du cholestérol et thérapie génique

Aujourd'hui, Nathalie Cartier et son équipe tentent une approche innovante de traitement des formes précoces sévères de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs souhaitent, par thérapie génique, apporter aux cellules cérébrales une enzyme (CYP46A1), impliquée dans le métabolisme du cholestérol, dont la production est affectée chez les patients. Cette étude pourrait déboucher sur un essai clinique chez l’homme en 2019 pour la maladie de Huntington et en 2021 pour la maladie d’Alzheimer. Cette recherche est menée au sein du laboratoire "Facteurs génomiques et environnementaux et biothérapie des maladies endocrines et neurologiques" au Commissariat à l'énergie atomique de Fontenay-aux-Roses. En 2015, les chercheurs ont montré que le blocage de la production de cette enzyme chez l'animal augmentait la concentration de cholestérol dans les neurones, ce qui entraînait un déficit cognitif et stimulait la destruction de ces cellules. Ils ont réussi à freiner l'évolution de la maladie en augmentant la production de cette enzyme chez l'animal. Ils ont amené aux neurones les gènes correspondants, via un vecteur viral non pathogène introduit par injection intracérébrale. La jeune entreprise BrainVectis, issue de l’essaimage de l’INSERM, a levé un million d’euros en 2016 et emploie cinq chercheurs pour terminer les essais précliniques.

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