Génétique : près de deux mille gènes du cortex préfrontal impliqués dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer (1)

L’étude des déterminants génétiques de la maladie d’Alzheimer ne se limite pas aux formes héréditaires (rares) de la maladie d’Alzheimer et aux facteurs génétiques de risque (Bekris LM et al), mais aborde aussi les relations génétiques entre démence vasculaire et maladie d’Alzheimer (Ning M et al). Le mystère s’épaissit.

D’autres équipes tentent de comprendre les mécanismes d’expression et de régulation des gènes à l’intérieur des neurones, autrement plus complexes. Le groupe de neurorégénération de l’Institut néerlandais de neurosciences (Amsterdam, Pays-Bas) a mené une étude systématique de l’expression des gènes du cortex préfrontal durant la progression de la maladie d’Alzheimer (mesurée à l’aide de l’échelle de Braak des modifications neurofibrillaires). Le cortex préfrontal est l’une des zones cérébrales ayant subi la plus forte expansion au cours de l’évolution des primates. Dans le cortex préfrontal, les plaques et les modifications des neurofibrilles apparaissent au stade III. Les chercheurs observent deux grands groupes de gènes étroitement co-régulés : dans le premier groupe, ils observent une expression accrue dans les stades précoces de Braak, suivie d’un déclin de l’expression dans les stades tardifs (updown clusters, impliquant huit cent soixante-cinq gènes) ; dans le second groupe, ils observent une réduction de l’expression dans les stades précoces de Braak, suivie d’une expression accrue dans les stades tardifs (clusters downup, impliquant neuf cent quatre-vingt trois gènes). Les modifications les plus profondes de l’expression génétique sont détectées entre les stades de Braak II et III, juste avant ou à l’apparition des plaques et de la modification des neurofibrilles dans le cortex préfrontal. Ils mettent en évidence un accroissement de protéine bêta amyloïde aux stades I à III, puis une nette décroissance aux stades IV à VI. Ces données suggèrent un lien entre l’expression de groupes de gènes spécifiques et la neuropathologie associée à la maladie d’Alzheimer dans le cortex préfrontal.

Bekris LM et al. Review Article: Genetics of Alzheimer Disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2010; 23: 213-227. 1er décembre 2010. jgp.sagepub.com/content/23/4/213.abstract?etoc.
Ning M et al. Genetic evidence that vascular dementia is related to Alzheimer's disease: genetic association between tau polymorphism and vascular dementia in the Chinese population. Age Ageing, 2 novembre 2010. ageing.oxfordjournals.org/content/early/2010/11/01/ageing.afq131.extract.
Bossers K et al. Concerted changes in transcripts in the prefrontal cortex precede neuropathology in Alzheimer's disease. Brain, 1er octobre 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20889584.

Génétique : près de deux mille gènes du cortex préfrontal impliqués dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer (2)

L’analyse fonctionnelle du réseau de gènes montre un accroissement de l’activité synaptique et des modifications de plasticité neuronale durant les stades très précoces. Dans les stades tardifs, l’expression réduite de ces gènes suggère une réduction de l’activité synaptique qui coïncide avec l’apparition des plaques et des modifications des neurofibrilles, et au diagnostic clinique de déficit cognitif léger. Le génotype ApoE interagit avec les deux groupes de gènes updown et downup, la forme ApoE epsilon 4 accélérant la progression de la maladie. Le groupe de gènes updown comprend plusieurs gènes impliqués dans le clivage du précurseur de la protéine bêta-amyloïde et de l’élimination de cette protéine, dont l’expression s’accroît parallèlement à la charge amyloïde intracellulaire, juste avant l’apparition des plaques dans le cortex préfrontal. L’augmentation de l’expression des gènes impliqués dans l’activité des synapses pourrait être un mécanisme de lutte contre les niveaux croissants de protéine amyloïde dans la cellule. Ces modifications ayant lieu avant l’apparition des lésions neuropathologiques, l’identification des gènes impliqués pourrait permettre d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la maladie, concluent les auteurs.

Bossers K et al. Concerted changes in transcripts in the prefrontal cortex precede neuropathology in Alzheimer's disease. Brain, 1er octobre 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20889584.

Risque de mortalité : une question complexe

L’équipe de Lenore Launer, du laboratoire d’épidémiologie, démographie et biométrie de l’Institut national du vieillissement américain à Bethesda (Maryland), propose un modèle de risque spécifique de mortalité lié à la démence, tenant compte des autres causes possibles de décès, en s’appuyant sur les données de la cohorte Honolulu Asia Aging Study

Yu B et al. Multiple imputation for estimating the risk of developing dementia and its impact on survival. Biom J 2010; 52(5):616-627. Octobre 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20976693

Tests par biomarqueurs : pour une éthique de l’incertitude

Savoir ou ne pas savoir ? Mais savoir quoi ? Et avec quel degré de fiabilité ? Niklas Mattson et Henri Zettenberg, de l’Institut de neurosciences de l’Université de Gothenburg à Mölndal et David Brax, du service de neuroscience clinique de l’Institut Karolinska de Stockholm (Suède) mettent en garde contre les conséquences négatives d’un test erroné, alertent sur la fréquence élevée d’un diagnostic posé à tort, et en appellent à une éthique de l’incertitude. Ils précisent que les biomarqueurs issus du liquide céphalo-rachidien ont une sensibilité et une spécificité au mieux égale à 85-90% dans le diagnostic d’une maladie d’Alzheimer probable, le diagnostic clinique n’étant pas toujours confirmé à l’autopsie. Cependant, même un test précis à 90% conduit à une fréquence importante de faux diagnostics dans les cohortes de personnes présentant un déficit cognitif léger à l’inclusion, dans lesquelles la prévalence de la maladie d’Alzheimer atteint 50%. Une spécificité accrue peut être obtenue en restreignant les tests aux personnes à haut risque, porteurs par exemple du gène APOE epsilon 4. Cependant, comme environ 50% des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ne sont pas porteuses du marqueur APOE epsilon 4, une spécificité accrue du test protéique se ferait au détriment de sa sensibilité. D’autre part, la ponction lombaire peut être douloureuse. Les complications sévères sont rares, des maux de tête survenant chez 2% à 4% des personnes après ponction.

Mattson N et al. To Know or Not to Know: Ethical Issues Related to Early Diagnosis of Alzheimer’s Disease. Int J Alzheimer’s Dis 2010 (2010). Article ID 841941. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2925376/pdf/IJAD2010-841941.pdf (texte intégral).

Tests par biomarqueurs : le marché

Le groupe pharmaceutique américain Eli Lilly a annoncé son intention de racheter le groupe Avid Radiopharmaceuticals pour un montant initial de 300 millions de dollars (213 millions d’euros), auquel pourraient s’ajouter jusqu’à 500 millions de dollars (357 millions d’euros) de paiements d’étape, en fonction des futurs développements  du test de diagnostic florbetapir F18 pour la détection des plaques amyloïdes dans le cerveau, et pour lequel une demande d’autorisation commercialisation pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer a été déposée à la Food and Drug Administration.

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