Maladie d’Alzheimer : des causes multiples

La pré-séniline 1 est impliquée dans la dégradation par les neurones de protéines indésirables, inactives ou potentiellement toxique (processus dit d’autophagie lysosomale). Des mutations dans le gène codant pour cette protéine (PS1) entraînent une incapacité des cellules à effectuer cette dégradation, ce qui conduit à l’accumulation de protéines indésirables (et pas simplement la protéine bêta-amyloïde) et à la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer. En d’autres termes, une pré-séniline 1 anormale pourrait être une cause de la maladie d’Alzheimer indépendante de l’accumulation de plaque amyloïde. Pour Ralph Nixon, directeur du centre d’excellence sur le vieillissement du cerveau à l’Université de New York (NYU), il devient urgent de considérer que la maladie d’Alzheimer a des causes multiples et orienter la recherche en conséquence.

Cell. Lee JH et al. Lysosomal proteolysis and autophagy require presenilin 1 and are disrupted by Alzheimer-related PS1 mutations. 9 juin 2010. nyu.edu, nih.gov, consumer.healthday.com, 10 juin 2010.

Protéine amyloïde : quel rôle dans le cerveau sain ?

La famille de gènes des précurseurs de la protéine amyloïde (APP) a un rôle connu dans la maladie d’Alzheimer, mais son rôle est moins étudié dans le cerveau de personnes non atteintes par la maladie. L’Agence allemande de moyens pour la recherche met en place un nouveau groupe de recherche sur le sujet.

Ambassade de France en Allemagne.Bulletins-electroniques.com, 12 mai 2010

Mécanismes moléculaires et cellulaires de la mémoire (1)

Le laboratoire du vieillissement et des maladies cognitives de l’Institut européen des neurosciences de Göttingen (Allemagne) montre, chez la souris, que le déficit cognitif lié à l’âge est associé à une modification chimique (acétylation) de l’histone H4K12, une protéine impliquée dans le repliement des chromosomes. La dérégulation spécifique de cette acétylation empêche le déclenchement d’un programme d’expression génétique associé à la consolidation de la mémoire dans l’hippocampe. La restauration d’une acétylation physiologique de l’histone H4K12 réactive l’expression de ces gènes induits par l’apprentissage et permet aux souris de retrouver leurs capacités cognitives. Les auteurs suggèrent que la dérégulation de l’acétylation de l’histone HK12 pourrait constituer un marqueur précoce d’une interaction gène-environnement altérée dans le cerveau vieillissant chez la souris.

Science. Peleg S et al. Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice. 7 mai 2010. Trends Neuroci. Kasai H et al. Structural dynamics of dendritic spines in memory and cognition. Mars 2010. www.medicalnewstoday.com, 9 mai 2010. fr.news.yahoo.com, 13 mai 2010.

Mécanismes moléculaires et cellulaires de la mémoire (2)

La dynamique des épines dendritiques (prolongements du corps cellulaire allant au contact d’autres neurones pour former des synapses) est impliquée dans la formation de la mémoire à long terme. Au Japon, le laboratoire de physiologie structurale et le centre d’intégration des nanotechnologies à l’Université de Tokyo étudient le processus dynamique de création, destruction et modification de la forme des épines dendritiques, à la base de la plasticité des synapses des neurones du cortex cérébral, et proposent une lecture fonctionnelle de la structure de ces épines, en lien avec l’âge, la taille, la résistance et la durée de vie d’une synapse. Aux Etats-Unis, l’équipe de John Morrison, professeur de neurosciences à la Mount Sinai School of Medicine de New York, montre qu’une partie des épines dendritiques dynamiques, qui sont associées à l’apprentissage de nouvelles choses, à l’établissement de règles et à la planification, font défaut chez les vieux singes. Par contre, un autre type d’épines dendritiques, beaucoup plus stable et impliqué dans la médiation de la mémoire à long terme, est conservé avec l’âge, ce qui expliquerait, au niveau cellulaire, que l’expertise et les compétences apprises tôt dans la vie se maintiennent au cours du vieillissement.

J Neurosci. Dumitriu D et al. Selective changes in thin spine density and morphology in monkey prefrontal cortex correlate with aging-related cognitive impairment. 2 juin 2010.www.newswise.com, 2 juin 2010.

Récepteurs du glutamate

En se déposant sur la membrane des neurones, les oligomères bêta-amyloïdes s’accumulent et forment des plaques amyloïdes extracellulaires. Ces plaques altèrent alors de façon significative et très rapide la plasticité synaptique. L’équipe d’Antoine Triller, directeur de l'Institut de biologie de l’Ecole normale supérieure de Paris (INSERM U1024, CNRS/ENS Paris), en collaboration avec des chercheurs des départements de neurobiologie et physiologie de l'Université Northwestern de Chicago (Illinois, Etats-Unis), observent, chez la souris, que la diffusion des peptides amyloïdes à la surface des neurones est nettement freinée en raison de leur accumulation au niveau des synapses excitatrices : des agrégats amyloïdes se forment et grossissent avec le temps. Simultanément à leur formation, ces agrégats pathologiques entrainent une diminution de la mobilité de certains récepteurs du glutamate (le neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central), les mGluR5, auxquels ils se lient. Les chercheurs ont constaté que ces derniers s’agglutinent les uns aux autres et forment des domaines responsables d'une élévation du calcium intracellulaire, lui-même à l'origine d’une toxicité synaptique. Ce phénomène provoque la détérioration des synapses. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme physiopathologique par lequel les oligomères bêta-amyloïdes induisent l'accumulation anormale et la stabilisation excessive d'un récepteur du glutamate. Cet effet toxique peut être prévenu par des antagonistes du récepteur mGluR5, indique l’INSERM. Selon Antoine Triller, ces antagonistes spécifiques mGluR5 pourraient constituer une meilleure cible pharmacologique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer que d’autres récepteurs spécifiques au glutamate jusqu’à présent ciblés, les récepteurs mGluR5 étant situés plus en amont dans la voie de la toxicité synaptique.

Neuron. Renner M et al. Deleterious effects of amyloid beta oligomers acting as an extracellular scaffold for mGluR5. Juin 2010. www2.cnrs.fr, 10 juin 2010.  www.inserm.fr,www.psychomedia.qc.ca, fr.news.yahoo.com, 11 juin 2010

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